1、兩步識別保證鑒別模型的準(zhǔn)確性
提高鑒別模型的正確率是建立紅外鑒別模型的核心。在建模過程中，我們遇到兩類問題：第一類問題，模型的分辨能力不夠，使對一些紅外譜圖差異較小的物質(zhì)不能被正確識別。如注射用阿莫西林鈉與注射用阿莫西林鈉/克拉維酸鉀（5：1）制劑，在全譜（4000～12000cm－¹）范圍內(nèi)比較，二者的紅外光說非常相似，采用全譜識別時(shí)，二者不能相互識別；但利用局部特征譜段（如4100～4800cm－¹）識別，二者的差異顯現(xiàn)。
第二類問題，閾值無法彼此兼顧，使得一些原本具有差異的紅外圖譜錯(cuò)誤識別。如對羅紅霉素片的鑒別，由于國內(nèi)18家生產(chǎn)企業(yè)的工藝、處方不同，使得在大環(huán)內(nèi)酯抗生素（包括紅霉素、琥乙紅霉素、依托紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、麥白霉素、吉他霉素、、乙酰吉他霉素）片劑鑒別模型中，羅紅霉素片的鑒別閾值（0.72）偏大；導(dǎo)致在驗(yàn)證中300張維生素C片的紅外光譜（維生素C片平均光譜與羅紅霉素片平均光譜間的距離為0.68）有281張被錯(cuò)誤的識別為羅紅霉素片。
為解決上述問題，我們確定了以下建模思路：（1）結(jié)構(gòu)相近的同系物藥物放在一組進(jìn)行識別，如對抗感染藥物，按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為頭孢菌素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類等，再根據(jù)其制劑（粉針劑、膠襄劑、片劑）的形式，分別建立鑒別型。（2）采用兩步鑒別的方案。第一步識別模型，利用同第物藥物紅外圖譜的差異（必要時(shí)利用相對較窄的特征譜段），主要解決模型中同系物之間的相互識別問題；第二步確證模型，利用較寬的說段，解決可能與模型外品種的混淆問題，提高鑒別模型的準(zhǔn)確性。
2、閾值調(diào)整保證鑒別模型的穩(wěn)健性
建立定性模型時(shí)，我們以樣品光譜與該品種平均光譜的距離（Hit）表征光譜的差異，并以Hit值為指標(biāo)進(jìn)行聚類分析，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對樣呂的識別。常用的距離表示方法有歐氏距離法和馬氏距離法。歐氏距離法計(jì)算距離時(shí)，只能給出樣品與平均光譜的吻合程度，即相對距離，不能反映一類樣品的分布情況；而馬氏距離法在計(jì)算距離時(shí)，根據(jù)樣品的分布情況在不同方向上給出不同的權(quán)重。在二維坐標(biāo)上中，由歐氏距離法劃定的邊界圓形，而由馬氏距離法劃定的邊界通常為橢圓形。只有當(dāng)樣品在平均光譜周圍呈完全隨機(jī)分布時(shí)，歐氏的距離法與馬氏距離法劃定的邊界才相生合。我們在特定矢量空間中，對Hit值的分布規(guī)律進(jìn)行了探討，證明Hit值的分布基本呈正態(tài)分布；不同工藝的相同產(chǎn)品的NIR圖譜的差異越大，其分布越寬。如在注射B-內(nèi)酰按類抗生素鑒別模型中，15個(gè)企業(yè)33批注射用頭孢哌酮鈉，594張圖譜的Hit值呈下態(tài)分布；而在大環(huán)內(nèi)酯類抗生素片劑鑒別模型中，300張紅霉素片的圖譜的Hit值雖然偏態(tài)分布，但可作為正態(tài)分布處理。由于Hit值的分布基本呈正態(tài)分布，理論上90%的樣品的Hit值應(yīng)分布在MD+1.65Sdeu(MD 為樣品光譜距離平均光譜的平均距離，Sdeu為其標(biāo)準(zhǔn)偏差)范圍內(nèi)，95%的樣品的Hit值應(yīng)分布在MD+2Sdeu范圍內(nèi)，99%的樣品的Hit值應(yīng)分布在MD+3Sdeu范圍內(nèi)。因此實(shí)驗(yàn)中可根據(jù)統(tǒng)計(jì)規(guī)律對閾值進(jìn)行調(diào)整，保證模型至少對95%的樣品能夠識別。
對于多企業(yè)不同工藝生產(chǎn)品種，由于收集到的樣品可能不均衡，使得樣本的各種差異的權(quán)重不同。如39批注射用頭孢唑林鈉，在建模譜段進(jìn)行聚類分析，所有樣品可以分為6組，第1組包括15批，第2組包括8批，第3級包括1批，第4級包括3批，第5組包括9批，第6組包括3批，籌備組組樣品的物理特性（結(jié)晶度、粒度）不同。如果用全部樣呂求其每一亞類的平均光譜，再利用求得的平均光譜構(gòu)建該樣品的平均光譜，以調(diào)整收集樣本不均勻所造成的平均光譜的偏差。對注射用頭孢唑林鈉樣品，比較兩種方法構(gòu)建的平均光譜的差異：由所有樣品Hit值的概率密度分布圖可見，平均光譜調(diào)整后樣本更趨于正態(tài)分布，且Hit值的標(biāo)準(zhǔn)偏差變小，即樣品的分布更為均勻。
3、已建立的模型
從2004年12月至今，我們已經(jīng)建成了各種定性模型約150個(gè)，可對約300余種藥物進(jìn)行鑒別。涉及抗感染藥物（抗生素）、消化系統(tǒng)藥物、心血管藥物、呼吸系統(tǒng)藥物等常用基本藥物。并已經(jīng)完成了建立通用性定量模型的可行性探討，建立了10余種定量模型。26種頭孢菌素粉針劑定性模型的結(jié)構(gòu)。
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